Buone Prassi di Fabbricazione – tracciabilità – requisiti di farmacovigilanza – qualità farmaceutica

La Cassazione:

2 – gli Stati membri devono far sì che, per tali medicinali, “la tracciabilità”, “i requisiti di farmacovigilanza” e “gli specifici requisiti di qualità” siano “equivalenti a quelli previsti a livello comunitario per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate per i quali è richiesta l’autorizzazione a norma del regolamento (CE) n. 47261/2004” (art. 28 co. 2, Regolamento 2007/1394/CE).

3° – Il Tribunale del Riesame di Torino aveva osservato che non risultavano rispettate le buone prassi di fabbricazione né osservate le vigenti disposizioni in tema di qualità, tracciabilità e farmacovigilanza.




In definitiva i giudici citano sempre il regolamento comunitario e non si accorgono che quel regolamento, pur recepito nell’ordinamento italiano, mancandone i decreti attuativi (che troveremo solo nel marzo 2015 allegati al decreto della Lorenzin) non era in vigore. Su tale aspetto mi sono soffermato più volte QUI, QUI, QUI.

A Brescia venivano osservate tutte le buone prassi di fabbricazione previste dal d.m. Turco/Fazio.

L’art. 2 del d.m. Turco/Fazio poneva le condizioni che, se assolte, in presenza degli specifici requisiti previsti dallo stesso articolo, era possibile produrre le cellule in laboratori di IRCCS o di strutture pubbliche o ad esse equiparate (E NON IN LABORATORI GMP COME ASSERITO NELLA DIFFIDA DELL’AIFA, SOSTENUTO DALL’ACCUSA CHE HA SEQUESTRATO LE CELLULE E RIBADITO DAI GIUDICI DI CASSAZIONE).

Sulla idoneità o meno del laboratorio dell’ospedale di Brescia, una delle più grandi e quotate aziende ospedaliere d’Europa, la seconda in Italia dopo il San Raffaele di Milano, secondo la classifica Agenas:

  • Dallo stesso sito degli Spedali di Brescia si legge che il laboratorio Dispone di un ambiente dedicato e con caratteristiche adeguate alle Direttive Europee per la manipolazione e la preparazione delle cellule staminali per la realizzazione del trapianto e per il congelamento delle cellule midollari e periferiche nel trapianto autologo o allogenico;
  • La stessa Regione Lombardia a pag. 6 del ricorso presentato davanti al TAR di Brescia: Così, la censura di cui al punto 1. (non corrispondenza ai requisiti GMP e non ascrivibilità alla classe “C”) non risulta pertinente ad una struttura la cui attività ordinaria nel suo complesso è diversamente catalogabile (Classe “D”);
  • E il TAR di Brescia, con sentenza del 20 novembre 2013: 5.2 – Ora, poiché tutti i predetti pazienti si sono trovati nelle condizioni speciali e particolari su descritte è evidente, da un lato, che l’interesse attivato risulta, anche di fatto, altrimenti soddisfatto e che, dall’altro, tale soddisfazione viene sancita in modo o contemporaneo o addirittura postumo direttamente dallo stesso legislatore essendo indubbio e permanendo indubbio anche che il laboratorio dell’Azienda Ospedaliera in discorso fosse, restasse e resti estremamente qualificato, al di la della vicenda in discorso, alla lavorazione e alla conservazione di cellule e tessuti secondo procedure certamente idonee.




Ma su questo non vale neppure soffermarsi dato che, se il laboratorio del secondo ospedale d’Italia non era idoneo, non lo erano tutte le altre decine di laboratori di ospedali minori dove, comunque, si facevano svariati trials. Lo aveva chiarito davanti alla Commissione Senato lo stesso Ministro Balduzzi.

La produzione non doveva avere finalità del lucro e doveva rispettare i requisiti di qualità farmaceutica approvati dall’ISS e secondo modalità da stabilirsi con provvedimento del Presidente del medesimo Istituto (art. 2, co. 1, lett. e).
I requisiti richiesti per il raggiungimento della qualità farmaceutica per le terapie individuali sono diversi e distinti dagli altri richiesti per le sperimentazioni o per la produzione industriale:
[art. 4, lett. d.] siano utilizzati, non a fini di lucro, prodotti preparati in laboratori in possesso dei requisiti di cui all’art. 2, anche nei casi di preparazione standard e comunque nel rispetto dei requisiti di qualità farmaceutica approvati dalle Autorità competenti qualora il medicinale sia stato precedentemente utilizzato in sperimentazioni cliniche in Italia; se il medicinale non è stato sperimentato in Italia, dovrà essere assicurato il rispetto dei requisiti di qualità farmaceutica approvati dall’Istituto superiore di sanità, secondo modalità da stabilirsi con provvedimento del Presidente del medesimo Istituto.

IL PROVVEDIMENTO DELL’ISS

Il provvedimento dell’ISS, datato 2 marzo 2008, indica le finalità in Premessa. Cliccando QUI si accede al documento di cui riporto la parte che interessa

Requisiti di Qualità farmaceutica per la produzione di prodotti per terapia cellulare somatica già consolidati nella pratica clinica approvati dall’ISS ai sensi dell’articolo 2, comma 1 lettera e) del DM 5 dicembre 2006 . (Documento prodotto dall’Istituto Superiore di Sanità in data 02-03-2008)

Riferimento Normativo

Il DM 5 dicembre 2006 “Utilizzazione di medicinali per terapia genica e per terapia cellulare somatica al di fuori di sperimentazioni cliniche e norme transitorie per la produzione di detti medicinali” prevede, all’articolo 2, che siano autorizzate le produzioni di medicinali per terapia cellulare somatica considerati clinicamente e scientificamente consolidati come elencati da specifico provvedimento AIFA (Determina del 21-6-2007 e della sua rettifica del 6-8-2007 ) o nei casi di mancanza di valida alternativa terapeutica, come precisato nel richiamato D.M., purché in presenza di una serie di requisiti (v. art. 2 del D.M. 5/12/06 ), tra i quali quelli di qualità farmaceutica.

Finalità del Documento

Il presente documento descrive i requisiti generici di qualità farmaceutica che costituiscono uno dei vari requisiti di cui debbono essere in possesso le strutture pubbliche, o ad esse equiparate, e gli IRCCS che vengono autorizzati dal DM 5 dicembre 2006 a produrre i medicinali per terapia cellulare somatica, nei limiti elencati nel medesimo richiamato decreto.

TESTO POSIZIONATO IN GRASSETTO E AL CENTRO

“I principi del presente documento costituiscono i requisiti che debbono essere posseduti ai sensi del D.M. 5 dicembre 2006; i dettagli del documento costituiscono una linea guida di riferimento per il conseguimento dei relativi principi che può essere ottenuto anche con altre idonee misure. Si fa tuttavia presente che, orientativamente nell’autunno 2008, i dettagli del presente documento, quelli delle GMP nonché quelli di altri documenti EMEA sulle terapie cellulari in via di adozione, diverranno, anche per le strutture non industriali o pubbliche, obbligatori per la preparazione di medicinali per terapia cellulare”

Dalla stessa Premessa si evince che il Provvedimento non è categorico: Si fa tuttavia presente che, orientativamente nell’autunno 2008, i dettagli del presente documento, quelli delle GMP nonché quelli di altri documenti EMEA sulle terapie cellulari in via di adozione, diverranno, anche per le strutture non industriali o pubbliche, obbligatori per la preparazione di medicinali per terapia cellulare.
L’osservanza del Provvedimento, quindi, sarebbe stata obbligatoria solo a partire orientativamente dall’autunno 2008, prevista e supposta scadenza del decreto Turco successivamente prorogata. A questo punto si rendono necessarie alcune osservazioni:

  • Nelle Finalità si precisa che i dettagli del documento costituiscono una linea guida di riferimento per il conseguimento dei relativi principi che può essere ottenuto anche con altre idonee misure. La linea guida, quindi, non è imperativa riconoscendo che vi sono altre idonee misure per il raggiungimento della qualità farmaceutica.
  • Il provvedimento è arrivato solo dopo 15 mesi dalla pubblicazione del decreto, precisamente il 2 marzo 2008, in previsione della scadenza del decreto Turco. Essendo il decreto Turco Fazio ancora in vigore, come dichiarato dallo stesso prof. Ferruccio Fazio e dallo stesso on.le prof. Renato Balduzzi durante le audizioni presso la citata 12a Commissione permanente del Senato, relativamente alle terapie individuali erano lecite le produzioni di medicinali per terapia genica e terapia somatica cellulare in laboratori di IRCCS o di strutture pubbliche ad esse equiparate (co. 1 – lett. a) (NON SONO PREVISTI I GMP).
  • Persistendo la vigenza del decreto e, di conseguenza, persistendo la non obbligatorietà delle linee guida indicate nel Provvedimento IIS, in alternativa era possibile seguire altre idonee misure per il raggiungimento della qualità farmaceutica.
    Queste sono rappresentate, ad esempio, dai CD e dai test di sterilità così come fatto a Brescia (v. QUI), e come si faceva contemporaneamente in tanti ospedali, ove si è raggiunta la qualità farmaceutica dimostrata dai comunicati del Ministero della Salute 173/2012 e 58/2013.

LE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE CITATE DAI GIUDICI DI TORINO NON ERANO APPLICABILI ALLE TERAPIE INDIVIDUALI MA AI PRODOTTI DESTINATI AL COMMERCIO O ALLE SPERIMENTAZIONI O ALLE TERAPIE INDIVIDUALI PREVISTE DALLA NORMATIVA COMUNITARIA CHE IL LEGISLATORE ITALIANO ESPLICITAMENTE AVEVA ESCLUSO PER I PAZIENTI DI BRESCIA.




Di conseguenza, le norme relative a etichettatura, controllo finale del prodotto finito prima della distribuzione, immissione in commercio, utilizzazione per sperimentazione clinica, stabilimenti, impianti, ecc. non riguardavano le terapie individuali praticate a Brescia.

Faccio un esempio: tali prodotti cellulari devono osservare norme ben precise riguardanti la tracciabilità. Infatti bisogna che venga annotato per ogni prodotto qualsiasi passaggio, dallo stabilimento di produzione, alla consegna per il trasporto, al destinatario finale. Per le terapie individuali la tracciabilità consiste, invece, nella semplice annotazione del donatore e del ricevente. Non si avvedono i giudici di Torino di aver allegato all’Atto di Sequestro un elenco dettagliato delle cellule sequestrate indicando esattamente il donatore e il ricevente. Non se ne avvedono eppure imputano la violazione sulla tracciabilità, addebito ripreso persino dai giudici di Cassazione.

L’obbligo di lavorare le cellule nei laboratori GMP sarà previsto solo dopo il sequestro, a cose fatte, con il decreto del 16 gennaio 2015 a firma del ministro Lorenzin.

La diffida dell’AIFA del 29 novembre 2012, oltre che fuorviante, era anche inapplicabile visto che non ebbe seguito neppure una delle 45 sentenze che avevano accolto i ricorsi a condizione che le cellule provenissero da una cell factory. Nessuna cell factory ha sviluppato un protocollo per malattie rare, neurodegenerative, autosomiche recessive. Facile dedurre che se tali protocolli fossero esistiti quelle malattie non sarebbero incurabili.

Le 13 cell factory furono tutte interpellate e  nessuna poteva soddisfare le esigenze dei pazienti di Brescia.  Qui si possono leggere le risposte pervenute.

L’IMPERTINENZA DEL RIFERIMENTO AI LABORATORI GMP fu contestato anche dalla stessa Regione Lombardia a pag. 6 del ricorso presentato davanti al TAR di Brescia: Così, la censura di cui al punto 1. (non corrispondenza ai requisiti GMP e non ascrivibilità alla classe “C”) non risulta pertinente ad una struttura la cui attività ordinaria nel suo complesso è diversamente catalogabile (Classe “D”)

Nello stesso ricorso si evidenzia l’altra impertinenza che riguarda contestazioni riferibili alle sperimentazioni nonostante si trattasse di terapie individuali:
l’impostazione [ndr delle ispezioni] non ha considerato la specifica attività oggetto di verifica quale in realtà svolta, ossia quella di un cd. ‘trattamento sanitario ad uso compassionevole’ e non una sperimentazione clinica.
Persino nei Tribunali si creava tale confusione, nelle comparse contro i ricorsi ex art. 700 o 669 duodecies c.p.c., inducendo in errore molti giudici. Il giudice di Venezia, stizzito, rimproverò la difesa dell’AIFA senza mezzi termini: fuorviante risulta il tentativo di confondere le terapie individuali con le sperimentazioni (ord. 1817/2012RG ).

Ricordo ancora una volta che il prof. Ferruccio Fazio, audito in Commissione Senato, riferendosi al D.M. Turco dichiarò:  Il provvedimento è stato prolungato da me in quanto, nel frattempo, era stata adottata una direttiva europea che doveva essere recepita. Per non incorrere in infrazioni, il prolungamento del decreto dell’ex ministro Turco è stato, quindi, un atto dovuto fino al recepimento della normativa, che non credo sia ancora avvenuto.

Successivamente, rispondendo alla senatrice Fucksia:  Innanzi tutto, per essere chiari, il decreto è tuttora valido, quindi non si tratta di una questione di tempi, ed esso non parla, per definizione, di case farmaceutiche, senatrice Fucksia, ma usa l’espressione: «senza fini di lucro»; dunque elimina ogni tipo di casa farmaceutica.

E il ministro Balduzzi, davanti alla stessa Commissione, giunge alla conclusione che il decreto Turco-Fazio è tutt’ora in vigore (siamo a marzo 2014) non essendo state successivamente adottate disposizioni di dettaglio dirette ad assicurare la pienesecuzione della disciplina comunitaria il cui iter inizia dall’art. 28 del Regolamento 1394/2007/CE.

Si era nei primi mesi del 2014, le cellule furono sequestrate nel settembre 2014, le norme che si è assunto siano state violate andranno in vigore solo nel marzo 2015!